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Científicos argentinos descubren nuevas propiedades para un viejo antibiótico
17/2/17, 09:31:12 BUENOS AIRES, febrero 17: Un equipo multidisciplinario logró demostrar que la doxiciclina un antibiótico utilizado hace más de medio siglo es capaz, a muy bajas dosis, de reducir la toxicidad de una proteína responsable de inducir y propagar la muerte de las neuronas en la enfermedad de Parkinson.
Un equipo de investigación liderado por Rosana Chehín, investigadora independiente del CONICET en el Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO, CONICET-UNT) y Rita Raisman-Vozari, del Instituto para el Cerebro y la Médula espinal (ICM), de París, Francia, descubrió que la doxiciclina, un antibiótico utilizado hace más de medio siglo es capaz, a muy bajas dosis, de reducir la toxicidad de una proteína responsable de inducir y propagar la muerte de las neuronas en la enfermedad de Parkinson. El descubrimiento fue publicado en la revista Scientific Reports, del grupo editorial Nature.

Un recorrido por las enfermedades neurodegenerativas

A principios del siglo XX, el científico español Santiago Ramón y Cajal recibía el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por demostrar que el sistema nervioso no era una malla reticular, sino que estaba formado por células contiguas y conectadas entre sí: las neuronas. Este hito instaló un nuevo paradigma que permitió enormes avances en el estudio del sistema nervioso.

En la actualidad, un tópico de preocupación para los investigadores es poder controlar la muerte de neuronas que, en forma crónica, llega a hacer desaparecer regiones concretas del cerebro y causa patologías de gran incidencia poblacional como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Por este motivo, se busca identificar las bases moleculares de la muerte neuronal o neurodegeneración, y así poder desarrollar estrategias terapéuticas que frenen o reviertan este proceso.

Rosana Chehín explica que las enfermedades neurodegenerativas son patologi´as crónicas y progresivas donde una importante pérdida de neuronas en el Sistema Nervioso Central (SNC) produce una disminución de funciones motoras, cognitivas y autónomas en los individuos que las padecen.

“Si bien cada enfermedad neurogenerativa tiene características específicas, todas comparten un mecanismo patoge´nico común: la agregación de proteínas mal plegadas. En efecto, en un cerebro normal, las proteínas cumplen una función biológica gracias a su plegamiento específico. En estados patológicos este plegamiento se altera y las proteínas comienzan a agregarse entre sí, se vuelven tóxicas y se produce no sólo la muerte de la neurona sino también su contagio o transmisión a las neuronas vecinas”, comenta.

Teniendo en cuenta el factor común de la agregación de proteínas, cada una de las enfermedades neurodegenerativas se caracteriza por presentar una vulnerabilidad selectiva neuronal, lo que significa que en cada patología hay una proteína específica que, cuando comienza a agregarse, produce la muerte de áreas concretas del cerebro.

“Además, una vez comenzado el proceso de agregación este no se detiene y se transmite lentamente de neurona a neurona. En la enfermedad de Parkinson, en particular, la causa de la muerte neuronal es la agregación de una proteína denominada alfa-sinucleína. Desgraciadamente hasta ahora no existe en el mercado un medicamento capaz de detener o revertir este proceso y cuando la pérdida de neuronas es importante, la disfuncionalidad comienza a ser notoria y aumenta la dificultad de los pacientes para realizar actividades básicas de la vida cotidiana”, agrega.

Benjamín Socías, investigador asistente del CONICET en el INSIBIO, subraya que el principal factor de riesgo en estas patologías es la edad, ya que el estrés oxidativo y otros estados bioquímicos, característicos del envejecimiento, desencadenan justamente la agregación de proteínas. En efecto, el progresivo envejecimiento de la población supone un aumento en la prevalencia de este tipo de trastornos. Y redondea: “Se estima que actualmente 40 millones de personas las padecen, pero las previsiones apuntan a que esta cifra podría duplicarse en los próximos 50 años. Este notable aumento de afectados conllevaría graves consecuencias, no sólo para los enfermos y sus familiares, sino también para la sustentabilidad de los sistemas de salud en todo el mundo”.

Cesar Ávila, investigador asistente del CONICET en el mismo instituto tucumano, resalta que según la Organización Mundial de la Salud, la Enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo de mayor incidencia poblacional después de la Enfermedad de Alzheimer. Si bien es frecuente clasificarla como un trastorno del movimiento, desencadena además alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones y en la función autónoma, que con el tiempo conduce a una incapacidad progresiva.

La doxiciclina, un antibiótico multifuncional

El trabajo publicado recientemente en Scientific Reports demuestra in vitro que con muy bajas dosis de doxiciclina se puede inhibir la agregación tóxica de la proteína alfa-sinucleína. María Florencia González Lizárraga, becaria del CONICET, está realizando una tesis doctoral en el tema y comenta que si bien con este hallazgo se abren nuevos horizontes terapéuticos para el tratamiento de estas patologías, hay que esperar a las pruebas clínicas.

La doxiciciclina es un medicamento seguro y conocido, ya que fue patentado en 1957 y se lanzó para uso comercial en 1967. Es un antibiótico que pertenece al grupo de las tetraciclinas y se utiliza para el tratamiento de neumonía y otras infecciones como el acné, la enfermedad periodontal, la malaria y la sífilis.

Rita Raisman-Vozari, directora de Investigación del Centro de Investigación del Cerebro y la Médula Espinal de París (ICM) revela que la alfa-sinucleína sería un nuevo blanco terapéutico para doxiciclina y menciona que, actualmente, se está recurriendo al drug repurposing o “reciclado de fármacos” para diferentes patologías. “Hoy existen muchos casos exitosos en la industria farmacéutica como el sidenafil, diseñado para la insuficiencia pulmonar primaria que también es prescripto para la disfunción eréctil, o la talidomida, que se indica para el tratamiento del eritema nudoso severo”, cuenta.

Además, añade que en este contexto, en el que prima una fuerte necesidad por acceder a nuevos tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas, el reciclado de medicamentos sería una estrategia promisoria y la doxiciclina, al ser justamente una droga segura con efectos colaterales conocidos, permitiría disminuir los tiempos de pruebas clínicas.

Un esfuerzo científico internacional y transdisciplinario

El avance logrado proviene de una interacción científica compuesta por físicos, biofísicos, neurobiólogos y neurofarmacólogos. De esta colaboración participaron dos laboratorios argentinos del CONICET: el Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO, CONICET-UNT) y el Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR). Por el lado de Brasil, la Universidad de Sao Paolo; y de Europa la Universidad de Paris VI, de Francia, a través del Instituto del Cerebro y de la Médula Espinal.

El grupo de biofísica que llevó adelante este proyecto trabaja en el INSIBIO y estuvo compuesto por la becaria doctoral Florencia González Lizárraga; los investigadores Benjamín Socías (inv. Asistente) y Cesar Ávila (inv. Adjunto), y fue dirigido por Rosana Chehín.

Los experimentos que necesitaban cultivos celulares fueron realizados en el marco de diferentes programas de intercambio científicos por Socías y González Lizárraga bajo la dirección de Raisman-Vozari, en el ICM. Además, en el mismo instituto se llevaron a cabo las microscopías electrónicas que permitieron caracterizar los agregados de proteínas.

Asimismo, mediante un proyecto FAPESP-CONICET (programa de visita científica), ejecutado por Avila y Chehín, con la colaboración de los doctores Rosangela Itri y Leandro Barbosa de la Universidad de Sao Paulo (Brasil), el equipo de investigación tuvo acceso al único acelerador de electrones de Sudamérica, el Sincrotrón. Este acelerador permite obtener rayos X de altísima intensidad para resolver la forma y el tamaño de proteínas y sus agregados. Con esta herramienta pudieron caracterizar el cambio de forma y tamaño que sufren las las especies tóxicas cuando interaccionan con doxiciclina y se transforman en no tóxicas.

Otro gran aporte fue el de los doctores Claudio Fernandez, investigador principal del CONICET y director del Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR), y Andrés Binolfi, investigador adjunto. En ese instituto se pudo determinar en qué momento de la reacción de formación de las especies tóxicas interviene el antibiótico.

Para finalizar, en el INSIBIO se realizaron todos los estudios de agregación y caracterización de las especies tóxicas y no tóxicas mediante técnicas espectroscópicas.

Fuente: CONICET
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